Alors qu'il enquête sur l'agression d'une étudiante durant son jogging et la disparition d'une fillette qui rentrait de l'école, l'inspecteur Nick Burkhardt apprend par sa tante qu'il descend de la mystérieuse lignée des Grimm. Comme eux, il est capable d'identifier la réelle nature de certains individus. Cela le plonge dans un monde peuplé de créatures surnaturelles dont il devra apprendre à maîtriser les règles. Dans sa mission de maintien de l'équilibre entre l'humanité et les créatures mythologiques, il peut compter sur l'aide d'Eddy Monroe, un ancien loup-garou, qui lui prête main-forte...