Après la découverte d'une femme dérivant, inconsciente, dans un canot de sauvetage, l'équipe retrouve le yacht auquel appartient l'embarcation, en haute mer. Lorsque McGarrett, Danny, Tani et Junior montent à bord, c'est pour découvrir que tous les passagers sont morts. Ils ont succombé à une contamination par une arme biologique ; et tous quatre ont maintenant été exposés au virus ! Les autres membres du Five-0 n'ont que huit heures pour trouver un antidote. Une course contre la montre s'engage...