L'Orient-Express quitte Istanbul à destination de Calais, qu'il atteindra au terme de trois jours de voyage. Le train s'élance avec, à son bord, le célèbre détective belge Hercule Poirot, qui a réussi à trouver une place au dernier moment. Au matin, l'un des passagers, un riche Américain, est retrouvé mort, le corps lardé de coups de couteau. L'assassin est forcément parmi les voyageurs, puisque le wagon à destination de Calais est verrouillé et séparé du reste du train. Poirot entre en scène, déterminé à découvrir l'assassin. Mais le détective n'est pas au bout de ses peines : de nombreux coups de théâtre se succèdent au fil de son enquête...