John Connor a désormais 22 ans. Il vit dans l'ombre car, en tant que futur leader de la résistance contre les machines, sa vie est constamment menacée. Il est cependant localisé par les ordinateurs de Skynet, un puissant réseau d'intelligence artificielle. Aussitôt, un redoutable cyborg T-X, qui a pris l'apparence d'une très jolie femme, est envoyé du futur pour l'éliminer. Alors qu'un virus menace tout le système informatique mondial, un ancien modèle de Terminator, le T-101, arrive lui aussi du futur, chargé de sauver John et son amie Kate Brewster, fille du responsable de Skynet. Le cyborg engage une lutte titanesque contre le T-X, pendant que John et Kate cherchent à s'enfuir.