Entre Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo, les rapports se sont dégradés. Malgré cela, le rat Splinter met tout en oeuvre pour garantir la cohésion de ce quatuor. En effet, une sombre menace semble planer sur New York : le richissime industriel Max Winter s'apprête à lever une armée de monstres sur la ville, afin de prendre le pouvoir. A terme, c'est le monde entier qu'il ambitionne de dominer. Face à ce danger qui guette leurs compatriotes, les Tortues Ninja font une nouvelle fois équipe avec April O'Neil et Casey Jones pour tenter d'anéantir l'impitoyable Max Winter. Ils livrent ensemble le plus important combat de toute leur vie.