A New York. Le jour de la rentrée des classes, Eleanor et Fredrick Little se rendent à l'orphelinat local pour adopter un enfant, leur deuxième. Le petit Stuart les séduit aussitôt. De retour chez eux, les Little présentent l'heureux élu à leur fils George et à leur chat Snowbell. Ceux-ci n'en reviennent pas : Stuart est une souris ... George ne peut cacher sa déception. Il rêvait d'un petit frère, le voilà flanqué d'un minuscule rongeur. Snowbell, lui, n'a qu'une idée en tête : chasser l'intrus au plus vite, à défaut de pouvoir le croquer. Quant au pauvre Stuart, il multiplie, en vain, les tentatives de séduction. Jusqu'au jour où il remporte une course de modèles réduits..