En 2050, l'Alliance a gagné la guerre intergalactique et pris le pouvoir. Un jeune homme, Simon, réussit à faire évader sa soeur, River, une adolescente retenue prisonnière dans un centre d'expérimentation d'Etat. Ensemble, ils rejoignent le «Serenity», un vaisseau spatial dirigé par le capitaine Malcolm Reynolds, un ancien militaire autrefois opposé à l'Alliance. Soudain, un message télévisé réveille quelque chose en River, qui semble prise de folie. Son frère s'aperçoit alors que la jeune fille est une super guerrière qui possède des dons télépathiques. Il comprend également que l'Alliance va tout mettre en oeuvre pour la retrouver..