Interné dans un hôpital psychiatrique, l'ex-inspecteur-chef Dreyfus retombe en plein délire paranoïaque en revoyant son souffre-douleur et ennemi juré, l'inspecteur Clouseau. Il parvient à s'évader et tente, mais en vain, de faire périr son rival en provoquant l'explosion de son appartement. Déterminé à éliminer Clouseau, il décide de faire appel aux plus grands cerveaux du crime, qu'il rassemble autour de lui. Pendant qu'il organise sa vengeance, Clouseau part enquêter sur la disparition d'un célèbre savant, Fassbender. Or, le scientifique a été enlevé par Dreyfus, qui le force à collaborer à ses projets dévastateurs et meurtriers.