Le capitaine Jack Sparrow, dont le procès doit bientôt s'ouvrir, s'enfuit grâce à son ancien acolyte, Gibbs. Accompagné d'un nouvel équipage, il part en quête de la Fontaine de Jouvence. C'est alors qu'il retrouve Angelica, une femme qu'il a connue autrefois et qui n'est autre que la fille de Barbe Noire. La jeune femme convainc Jack d'embarquer avec elle et son père à bord du Queen Anne's Revenge. Mais à bord du navire, Jack ne sait plus qui il doit craindre le plus : cette mystérieuse femme, son redoutable père, ou le terrible capitaine Hector Barbossa, devenu corsaire du Roi, qui est lui aussi à la recherche de la fontaine.