Rien n'arrête Machete, tueur sanguin à la tête cabossée, depuis la mort de sa partenaire. Le mercenaire reprend bientôt du service. Le président des Etats-Unis veut mettre hors d'état de nuire Luther Voz, un psychopathe qui s'est récemment doté d'un missile nucléaire menaçant la planète. Comme les services gouvernementaux n'ont jamais réussi à mettre la main sur le marchand d'armes, le chef du monde libre compte bien sur les méthodes expéditives de Machete pour en venir à bout. Machete doit d'abord trouver Marcos Mendez, un révolutionnaire mexicain un brin déjanté.