Agent fédéral mexicain, Machete s'est réfugié au Texas pour échapper à un puissant baron de la drogue, Torrez. Laissé pour mort dans son pays, Machete tente d'oublier son passé. Au cours d'une bataille de rue, l'ancien agent est repéré par un certain Booth, un homme d'affaires véreux qui lui demande d'assassiner un sénateur américain qui milite pour l'installation d'une frontière électrique entre les Etats-Unis et le Mexique. Machete doit en réalité servir de bouc émissaire à un gigantesque coup de pub organisé pour faire grimper la popularité de l'homme politique dans les sondages. Révolté et traqué par les polices du pays, Machete est bien décidé à se laver de ces accusations..