La Bête, surnom donné à Kevin Wendell Crumb depuis qu'on le sait capable d'endosser 23 personnalités différentes, arrive dans un hôpital psychiatrique. Sur place, le docteur Ellie Staple pense avoir trouvé la thérapie pour le guérir de son mal. Mais le traitement s'avère inefficace. Elijah Price, un homme atteint de la maladie des os de verre et cloué dans son fauteuil, croupit dans le même établissement. Il parvient à manipuler Crumb. De son côté, David Dunn, l'homme incassable, interné dans le même institut, fait son possible pour mettre les deux hommes aux pouvoirs surhumains hors d'état de nuire.