Un matin, Joel, au lieu de prendre la direction de son travail, prend son train dans l'autre sens. En chemin, il fait la connaissance d'une jeune femme étrange, Clementine. Ils commencent à se fréquenter, jusqu'au jour où Joel croise son amie dans la rue et qu'elle ne semble pas le reconnaître. Plongé dans la plus totale confusion, Joel découvre que Clementine a subi un lavage de cerveau chez le professeur Mierzwiak. Ce médecin a inventé un procédé permettant d'effacer tout souvenir d'une personne précise, évitant tout regret aux couples qui ne s'aiment plus. Comme Clementine ne l'aime plus, Joel choisit de se soumettre au même processus et de l'extraire lui aussi de sa mémoire.