Megamind est un supervilain qui n'a qu'un but dans l'existence : s'emparer de Metro City afin de régner en maître sur ses habitants. Seul Metro Man, courageux héros aux nombreux superpouvoirs, ose s'opposer à ce terrible dessein. A chaque fois, il réussit à contrer Megamind. C'est donc un plan encore plus machiavélique que le supervilain prépare pour parvenir à ses fins. A la surprise générale, Megamind l'emporte et tue Metro Man. Le triomphe du supervilain est de courte durée. En effet, sans ennemi, l'existence de Megamind se révèle insipide. Il n'a alors pas d'autre choix que de concevoir un nouvel adversaire. Mais la créature à laquelle il donne naissance se comporte de manière totalement imprévisible.