Le ranger MacGruber a pris sa retraite après la mort de sa fiancée, dix ans plus tôt, assassinée par son ennemi juré, le diabolique Dieter Von Cunth. Il a quitté les Etats-Unis et s'est installé en Equateur pour y vivre paisiblement. Mais le gouvernement américain le tire de sa douce quiétude et lui demande de sauver le pays. Il lui faudra combattre une nouvelle fois Cunth, qui s'est de surcroît procuré une arme nucléaire. MacGruber fait équipe avec Dixon Piper, un spécialiste des armes, et Vicki St Elmo, une ancienne amie. Le trio doit rivaliser d'audace et de créativité pour mettre fin aux agissements du triste sire. Une tâche d'autant plus ardue que les méthodes de MacGruber ne fonctionnent plus vraiment : elles ont pris un coup de vieux.