Cady Heron a passé son enfance en Afrique au milieu de la jungle et n'a jamais fréquenté d'école. Quand ses parents reviennent aux Etats-Unis, elle est inscrite dans un collège de l'Illinois. D'emblée, elle suscite les moqueries des autres élèves. Seuls Janis, une lesbienne «gothique», et Damian, un gros garçon, la prennent en sympathie. Elle comprend bien vite que le lycée est manipulé par un trio de choc, les «plastiques», trois superbes lolitas dirigées avec poigne par la redoutable Regina George. Celle-ci perçoit immédiatement le danger que représente la nouvelle venue. Elle fait mine de prendre Cady sous son aile afin de mieux la contrôler.