Jake et Elwood Blues veulent reformer leur groupe de rhythm'n'blues et donner des concerts afin de gagner les 5000 dollars nécessaires à la survie de l'orphelinat de leur enfance, menacé de fermeture par le fisc. Leur projet s'annonce difficile à réaliser. Poursuivis par la police, une bande de néonazis, des musiciens et une femme mystérieuse, animée d'une rancune tenace, les Blues Brothers se trouvent mêlés à des aventures plus rocambolesques les unes que les autres. Grâce à leurs facéties, ils parviennent toujours à s'en sortir sans trop de problèmes. Mais les catastrophes pleuvent de tous côtés et les voilà bientôt submergés par les événements qui s'accumulent...