Vers 1805. Malgré la menace indienne, Clark et Lewis, deux explorateurs américains, tentent de gagner les terres du Nord, puis le Pacifique en remontant le Mississippi. Ils rencontrent Sacajawa, la fille d'un chef indien, qui accepte de les aider. Les deux hommes s'éprennent de la belle Indienne, ce qui rend leur collaboration orageuse. D'autres ennuis les attendent. Napoléon, qui vient de vendre la Louisiane aux Etats-Unis, provoque la colère des colons français. Ces derniers ne sont pas prêts à laisser les explorateurs américains s'emparer de leurs biens.