Rien ne va plus pour Harley Quinn qui vient de se séparer du Joker. Elle reprend du service lorsque Roman Sionis, l'ennemi le plus abominable — et le plus narcissique — de Gotham, et son fidèle acolyte Zsasz décident de s'en prendre à une certaine Cass. Harley s'associe avec la Chasseuse, Black Canary et Renee Montoya. Ce quatuor improbable va tout faire pour mettre Roman hors d'état de nuire...